阻斷蛋白質(zhì)對(duì)鼠的作用

布勞說：“很明顯，這種調(diào)節(jié)劑15-PGDH對(duì)肌肉功能有深遠(yuǎn)的影響。” “我們希望這些發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)致改善人類健康并影響許多人生活質(zhì)量的新方法。這是我的主要目標(biāo)之一。”

Blau和Palla正在研究更多有關(guān)在正常衰老期間如何控制15-PGDH的水平和活性，以及??它如何影響體內(nèi)其他組織的功能的研究。

布勞說：“老鼠在跑步機(jī)上的表??現(xiàn)更好，但這不僅需要增加肌肉的力量。” “其他器官系統(tǒng)也參與其中，例如心臟和肺部。這表明整個(gè)動(dòng)物的功能*。”

斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究人員的一項(xiàng)研究表明，將一種蛋白質(zhì)的活性降低一個(gè)月，可以恢復(fù)衰弱的肌肉的質(zhì)量和力量，并幫助它們?cè)谂懿綑C(jī)上跑更長(zhǎng)的時(shí)間。相反，增加這種蛋白質(zhì)在年輕小鼠中的表達(dá)會(huì)導(dǎo)致它們的肌肉萎縮和削弱。

微生物學(xué)和免疫學(xué)教授海倫·布勞(Helen Blau)博士說：“這種改進(jìn)的確是非常顯著的。” “經(jīng)過一個(gè)月的治療，老年小鼠的力量增強(qiáng)了約15%至20%，而且它們的肌肉纖維看起來像年輕的肌肉。考慮到人類在50歲左右以后每十年會(huì)失去大約10%的肌肉力量，這非常了不起。”

該蛋白質(zhì)以前沒有涉及衰老。研究人員表明，這種蛋白質(zhì)稱為15-PGDH的含量在舊肌肉中升高，并在其他舊組織中廣泛表達(dá)。他們?cè)谌梭w組織中進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)為人們隨著年齡增長(zhǎng)而出現(xiàn)的肌肉無力的未來治療方法帶來了希望。

Blau是Donald E.和Delia B. Baxter基金會(huì)的教授，也是Baxter干細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的主任，該研究的高級(jí)作者，該研究將于12月10日在線發(fā)表在《科學(xué)》雜志上。主要作者是阿德萊達(dá)·帕拉(Adelaida Palla)博士。

衰老中的肌肉丟失

衰老過程中的肌肉流失被稱為肌肉減少癥，由于人們失去了自我護(hù)理的能力，經(jīng)歷了更多的跌倒，并且變得越來越缺乏活動(dòng)能力，因此每年在美國(guó)的醫(yī)療保健支出中占數(shù)十億美元。這是由于肌肉結(jié)構(gòu)和功能的變化：肌肉纖維收縮以及細(xì)胞線粒體的數(shù)量和功能被稱為線粒體萎縮。

布勞和她的同事們以來對(duì)了解肌肉損傷后的肌肉功能以及杜興氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥等疾病很感興趣。此前，他們發(fā)現(xiàn)一種叫做前列腺素E2的分子可以激活肌肉干細(xì)胞，這些干細(xì)胞起作用來修復(fù)受損的肌肉纖維。

布勞說：“我們想知道同樣的途徑在衰老中是否也很重要。” “我們驚訝地發(fā)現(xiàn)PGE2不僅增強(qiáng)了干細(xì)胞的再生功能，而且還作用于成熟的肌肉纖維。它具有有效的雙重作用。”

前列腺素E2的水平受15-PGDH的調(diào)節(jié)，從而破壞了前列腺素E2。研究人員使用了一種高度敏感的質(zhì)譜技術(shù)，一種區(qū)分緊密相關(guān)分子的方法，來確定與年輕小鼠相比，老年動(dòng)物的肌肉中15-PGDH的水平升高，而前列腺素E2的水平更低。

他們發(fā)現(xiàn)人類肌肉組織中15-PGDH的表達(dá)方式相似，因?yàn)?0年代和80年代初的人表達(dá)水平高于20年代中期的人。

“我們從以前的工作中知道前列腺素E2對(duì)年輕肌肉的再生有益。” Palla說。“但是它的半衰期短，很難轉(zhuǎn)化為一種療法。當(dāng)我們抑制15-PGDH時(shí)，我們觀察到前列腺素E2水平全身升高，導(dǎo)致衰老小鼠全身肌肉得到改善。”

抑制15-PGDH

研究人員每天給小鼠施用一個(gè)小分子，該分子阻斷15-PGDH的活性，持續(xù)一個(gè)月，并評(píng)估該治療對(duì)成年和幼年動(dòng)物的影響。

布勞說：“我們發(fā)現(xiàn)，在老年小鼠中，即使只是部分抑制15-PGDH也會(huì)使前列腺素E2恢復(fù)到年輕小鼠中的生理水平。“與治療前相比，這些小鼠的肌肉纖維更大，更強(qiáng)壯。線粒體數(shù)量更多，外觀和功能類似于年輕肌肉中的線粒體。”

與未經(jīng)處理的動(dòng)物相比，經(jīng)過處理的動(dòng)物在跑步機(jī)上的行走時(shí)間更長(zhǎng)。

當(dāng)Palla和她的同事進(jìn)行反向?qū)嶒?yàn)時(shí)(在幼鼠中過表達(dá)15-PGDH)，情況恰恰相反。這些動(dòng)物失去了肌肉的張力和力量，并且它們的肌肉纖維收縮并且變得較弱，就像老動(dòng)物一樣。

后，研究人員觀察到前列腺素E2對(duì)在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中生長(zhǎng)的人類肌管(未成熟的肌肉纖維)的影響。他們發(fā)現(xiàn)，用前列腺素E2處理肌管會(huì)導(dǎo)致直徑增加，并且肌管中的蛋白質(zhì)合成增加-證明前列腺素E2直接作用于肌肉細(xì)胞，而不作用于組織微環(huán)境中的其他細(xì)胞。