鼻腔促進(jìn)了近年來藥系統(tǒng)

鼻腔給藥系統(tǒng)有著巨大的開發(fā)潛能。其起效迅速、療效顯著、患者依從性高，被認(rèn)為是替代注射給藥可行的途徑。鼻黏膜在解剖生理上與腦部的*聯(lián)系，又為腦內(nèi)遞藥提供了新的途徑。我們期待著，在不久的將來會(huì)有更多的鼻腔給藥產(chǎn)品面市。

作為全身起效的鼻腔給藥系統(tǒng)近年來得到了很大的發(fā)展，劑型多樣化，技術(shù)含量高。研究較多的有氣霧劑、粉劑、凝膠劑、乳劑、微球、微粒和毫微粒、脂質(zhì)體等。近年來上市產(chǎn)品數(shù)量也大為增加，有舒馬曲坦(sumatriptan)、佐米曲坦（zolmitriptan）、麥角-胺（ergotamine）、布托啡諾（butorphanol）、雌二醇（estradiol）、去氨加壓素（desmopressin）、布舍瑞林（buserelin）和降鈣素（calxitonin）等。

■三大因素影響藥物吸收

鼻腔給藥系統(tǒng)指經(jīng)由鼻腔給藥，發(fā)揮局部或全身治療或預(yù)防作用的一類制劑。尤其適用于除注射外其他途徑給藥困難而又需發(fā)揮全身作用的藥物，如口服難以吸收的極性藥物、在胃腸道中不穩(wěn)定的藥物、肝臟首過作用強(qiáng)的藥物和蛋白及多肽類藥物等。了解影響藥物吸收的各種因素對(duì)于鼻腔給藥系統(tǒng)的設(shè)計(jì)非常重要，其影響因素可大體上分為三類：鼻腔的生理?xiàng)l件、藥物劑型、給藥裝置。

鼻腔的生理因素包括，鼻黏膜纖毛清除率、鼻腔的病理學(xué)狀態(tài)、環(huán)境因素、鼻腔內(nèi)酶對(duì)藥物的降解、免疫功能、鼻腔血流量和流速等；物劑型因素包括，制劑中活性成分的理化性質(zhì)、黏膜的刺激性、滲透率、黏性、密度、給藥濃度和體積、藥物的劑型等；給藥裝置因素包括，液滴或粉末的顆粒大小、藥物的沉積部位和形式、用藥后藥物從鼻腔的流失等。

■多種途徑提高生物利用度

為提高鼻黏膜的吸收率，針對(duì)影響藥物吸收的各種因素，國內(nèi)外研究了多種促吸收途徑，通過加入吸收促進(jìn)劑、改變給藥劑型、改變藥物結(jié)構(gòu)和加入肽酶和蛋白酶抑制劑等，均可提高鼻黏膜給藥的生物利用度。其中，前兩種方法=為常用。各種促吸收方法可多種合用，以達(dá)到-佳效果。

加入吸收促進(jìn)劑。表面活性劑、膽酸鹽、脂肪酸和大多數(shù)磷脂均可改變細(xì)胞磷脂的雙分子層結(jié)構(gòu)，濾去蛋白，破壞黏膜外層，從而提高藥物的細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)。使用這類吸收促進(jìn)劑，藥物的生物利用度和黏膜的破壞之間直接相關(guān)。相比之下，那些可以使細(xì)胞間通道打開的吸收促進(jìn)劑，如殼聚糖、一些β-環(huán)糊精和磷脂等對(duì)于黏膜的破壞就弱得多。但值得注意的是，吸收促進(jìn)劑可在不同程度上對(duì)鼻黏膜產(chǎn)生損傷或刺激作用。

近年來，多糖類材料殼聚糖作為鼻腔給藥的吸收促進(jìn)劑受到了越來越多的關(guān)注。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體試驗(yàn)結(jié)果顯示，殼聚糖對(duì)鼻黏膜無毒、無刺激性。同時(shí)，近年人們對(duì)環(huán)糊精作為鼻吸收促進(jìn)劑也表現(xiàn)出極-大的興趣。這些環(huán)糊精是含有6～8個(gè)葡萄糖單元的環(huán)狀低聚糖，可與脂溶性藥物形成包含物，以增加它們的水溶性，而且環(huán)糊精可直接作用于上皮細(xì)胞，從而可增加水溶性藥物如肽類和蛋白質(zhì)對(duì)黏膜的通透性。

改變給藥劑型。鼻腔給藥存在的大問題是其對(duì)鼻黏膜纖毛的毒性和大分子藥物的促吸收問題。除了選擇低毒、高效的吸收促進(jìn)劑外，通過改變劑型以延長藥物在鼻黏膜的滯留時(shí)間，增加藥物的吸收效果，也是提高肽類和蛋白類藥物鼻黏膜吸收的新途徑。根據(jù)藥物不同的理化性質(zhì)選用合理的劑型，可以有效地提高生物利用度。

■新趨勢研發(fā)潮流

用于突發(fā)疾病和替代某些注射劑發(fā)揮全身作用。由于鼻腔給藥可以經(jīng)由鼻黏膜快速吸收入血，達(dá)到體循環(huán)，因而可以用于一些突發(fā)狀況和救急，如勃起功能障礙、睡眠導(dǎo)入、急痛、恐慌、惡心、心臟病突發(fā)等。鼻腔給藥還可以用于一些需治療的疾病，如糖尿病、骨質(zhì)疏松、避孕和子宮內(nèi)膜易位等。治療這些疾病的新藥多為蛋白及多肽類藥物，通常只能注射給藥才能吸收，鼻腔給藥成為這類藥物新的給藥途徑。

用作疫苗。鼻腔疫苗的研制也是近年來鼻腔給藥研究的一個(gè)新方向。一些注射用疫苗并非都能達(dá)到100-％的免疫效果，如鼠疫疫苗。還有一些疾病，如破傷風(fēng)和白喉在全-球引起的死亡率很高，目前批準(zhǔn)的這類類毒素疫苗需用注射器進(jìn)行注射，患者的依從性低。為了方便人們獨(dú)立使用，提高疫苗的覆蓋率和有效率，尋求注射以外的免疫途徑是當(dāng)前疫苗的研究熱點(diǎn)?，F(xiàn)已對(duì)破傷風(fēng)和白喉經(jīng)鼻給藥疫苗進(jìn)行了大量的研究，經(jīng)常使用的促滲透劑有環(huán)糊精、膽鹽、表面活性劑和陽離子聚合物等，劑型多為微球和脂質(zhì)體。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，這類鼻腔疫苗同注射用疫苗相比呈現(xiàn)出良好的效果。

發(fā)揮中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用。目前有一種看法認(rèn)為，藥物可以經(jīng)鼻腔直接到達(dá)大腦，所以一些在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用的藥物經(jīng)鼻黏膜給藥后，起效快，療效確切。有人認(rèn)為，吸入可-卡因之所以能很快地產(chǎn)生安樂感，除了鼻腔吸收很快外，另一原因就是能夠從鼻腔直達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并且有選擇性地分布在大腦特定區(qū)域。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，經(jīng)鼻吸入可-卡因后，在初的時(shí)間段，其在大腦內(nèi)的濃度高于靜脈注射的濃度。其他多種藥物研究結(jié)果與此類似，藥物經(jīng)鼻給藥后在大腦特定靶部位的濃度高于其他給藥途徑的濃度。然而，值得強(qiáng)調(diào)的是，出現(xiàn)在腦組織部位的藥量小于鼻腔給藥總量的1%。目前研發(fā)關(guān)鍵在于，如何提高藥物達(dá)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的比例。鼻腔給藥系統(tǒng)可直接將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至大腦，起效迅速，并可達(dá)到特定靶部位，給一些腦部疾病如帕金森病、阿爾茨海默病等的治療提供了廣闊的發(fā)展前景。

隨著對(duì)黏膜給藥發(fā)揮局部作用或全身作用研究的深入，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，在黏膜給藥發(fā)揮局部或全身作用的同時(shí)，藥物往往能夠激發(fā)自身免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生自體免疫，對(duì)藥物效力起到加強(qiáng)的作用。黏膜作為身體的一種特殊屏障，它的表面除了有豐富的毛細(xì)血管網(wǎng)外，還有豐富的淋巴管網(wǎng)，它對(duì)外來物質(zhì)有一定的識(shí)別功能，并能產(chǎn)生相應(yīng)的自體免疫反應(yīng)。蛋白及多肽類藥物作為免疫抗原，可激發(fā)黏膜免疫反應(yīng)，對(duì)于那些抗呼吸道感染的疫苗不但可起到全身免疫的作用，而且還可起到局部黏膜免疫作用，從而能更有效地預(yù)防那些經(jīng)黏膜感染的疾病。如現(xiàn)已上市的流感疫苗，就是通過鼻黏膜給藥從而直接發(fā)生黏膜免疫反應(yīng)產(chǎn)生抗體來治療流感的。