遺傳突變與人患帕金森氏病的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)

連同人類的發(fā)現(xiàn)，研究人員認(rèn)為他們的工作為帕金森氏病的病理學(xué)做出了重要貢獻(xiàn)。Ren的研究小組希望繼續(xù)前進(jìn)，以更深入地研究調(diào)節(jié)該離子通道的機(jī)制。他們的研究不僅可以揭示帕金森氏癥所涉及的分子損傷，還可以揭示其他神經(jīng)退行性疾病，特別是與溶酶體有關(guān)的疾病，其中包括許多罕見(jiàn)但非常嚴(yán)重的疾病。

他們還想知道，因?yàn)檫@種易感的變異是由許多人攜帶的，所以它是否還會(huì)影響其他基因突變?nèi)绾螌?dǎo)致某人患上帕金森氏癥的可能性。

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多遺傳突變與人患帕金森氏病的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。但是對(duì)于大多數(shù)這些變體，它們起作用的機(jī)制仍不清楚。

現(xiàn)在，由賓夕法尼亞大學(xué)(University of Pennsylvania)的一個(gè)團(tuán)隊(duì)領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)在Nature上 的新研究 揭示了兩種不同的變體如何在人體內(nèi)表現(xiàn)出來(lái)，這兩種變體在罹患帕金森氏癥的人中增加疾病風(fēng)險(xiǎn)并導(dǎo)致更嚴(yán)重的疾病，而另一種減少風(fēng)險(xiǎn)。

由藝術(shù)與科學(xué)學(xué)院 生物學(xué)系教授 戴德健領(lǐng)導(dǎo)的這項(xiàng)研究 表明，這種變異增加了疾病風(fēng)險(xiǎn)，大約17%的人擁有這種變異，導(dǎo)致體內(nèi)離子通道功能的降低。細(xì)胞細(xì)胞器稱為溶酶體，也稱為細(xì)胞廢物清除和回收中心。同時(shí)，將帕金森氏癥的疾病風(fēng)險(xiǎn)降低約20%，并在7%的總?cè)丝谥写嬖诘牧硪环N變異，可以增強(qiáng)同一離子通道的活性。

Ren說(shuō)：“我們從基礎(chǔ)生物學(xué)開(kāi)始，希望了解如何控制這些溶酶體通道。” “但是在這里，我們發(fā)現(xiàn)與帕金森氏病有著明顯的聯(lián)系?？吹侥梢栽陔x子通道基因中產(chǎn)生一個(gè)變異，這種變異可以改變帕金森氏癥增加和減少這兩種方式的可能性，這是非常新穎的。”

研究人員指出，該通道似乎在帕金森氏癥中起著至關(guān)重要的作用，這也使其成為可能減緩疾病進(jìn)展的藥物的誘人潛在靶標(biāo)。

自1930年代以來(lái)，科學(xué)家已經(jīng)了解到，細(xì)胞使用嵌入細(xì)胞膜中的精心調(diào)節(jié)的離子通道來(lái)控制其生理學(xué)的關(guān)鍵方面，例如穿梭神經(jīng)元之間以及從神經(jīng)元到肌肉的電脈沖。

但是直到近十年，研究人員才開(kāi)始意識(shí)到具有內(nèi)膜和溶酶體等膜的細(xì)胞內(nèi)的 細(xì)胞器 也依靠離子通道進(jìn)行通訊。

任說(shuō)：“原因之一是很難看它們，因?yàn)榧?xì)胞器很小。” 在過(guò)去的幾年中，他的實(shí)驗(yàn)室克服了這一技術(shù)難題，開(kāi)始研究這些膜通道并測(cè)量穿過(guò)它們的離子流。

這些離子穿過(guò)通道蛋白，這些通道蛋白會(huì)響應(yīng)特定因素而打開(kāi)和關(guān)閉。大約五年前，Ren的研究小組鑒定出一種膜蛋白TMEM175，該蛋白形成通道，允許鉀離子進(jìn)出。

大約在同一時(shí)間，其他進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)研究的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)TMEM175的兩個(gè)變異影響了帕金森氏癥的疾病風(fēng)險(xiǎn)，將其升高或降低。

任說(shuō)：“一種變化與將帕金森氏病普及到普通人群中的可能性增加了20-25%有關(guān)。” “而且，如果僅看那些被診斷出患有帕金森氏癥的人，這種變異的頻率就會(huì)更高。”

由于這種聯(lián)系，Ren感到好奇，并與賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)師科學(xué)家 Alice Chen-Plotkin進(jìn)行了合作，后者與患有帕金森氏癥的患者一起工作。在來(lái)自帕金森氏病患者的數(shù)據(jù)中，她和同事發(fā)現(xiàn)，在攜帶任正研究的TMEM175基因變異之一的那些患者中，運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知障礙的進(jìn)展更快。

為了弄清楚這種變異在細(xì)胞中的實(shí)際作用，Ren的實(shí)驗(yàn)室對(duì)溶酶體視而不見(jiàn)。孤立地，他們發(fā)現(xiàn)流過(guò)TMEM175的鉀電流被生長(zhǎng)因子激活，這些因子對(duì)人體中營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的存在產(chǎn)生響應(yīng)，例如胰島素。他們證實(shí)，TMEM175似乎是小鼠溶酶體中唯-一的活性鉀通道。

“當(dāng)您餓死一個(gè)細(xì)胞時(shí)，這種蛋白質(zhì)就不再起作用了，” Ren說(shuō)。“這令我們激動(dòng)，因?yàn)檫@告訴我們這是一種主要的機(jī)制，細(xì)胞器可以使用該機(jī)制來(lái)接收來(lái)自細(xì)胞外部的通訊，甚至可以將通訊發(fā)回去。”

他們發(fā)現(xiàn)一種叫做AKT的激酶(通常被認(rèn)為可以通過(guò)在其作用的任何蛋白質(zhì)上添加一個(gè)稱為磷酸基團(tuán)的小分子來(lái)實(shí)現(xiàn)其末端)與TMEM175結(jié)合以打開(kāi)蛋白質(zhì)通道。但是AKT在不引入磷酸基的情況下將其打開(kāi)。任說(shuō)：“教科書(shū)對(duì)激酶的定義是它使蛋白質(zhì)磷酸化。” “發(fā)現(xiàn)這種激酶不這樣做就非常令人驚訝。”

接下來(lái)，他們轉(zhuǎn)向經(jīng)過(guò)基因工程改造的小鼠，以攜帶與人類相同的變異，以觀察遺傳變化如何影響動(dòng)物的離子通道活性。具有增加疾病風(fēng)險(xiǎn)的突變的小鼠的鉀電流僅為正常小鼠的約50%，并且在沒(méi)有生長(zhǎng)因子的情況下該鉀電流被熄滅。相比之下，具有降低疾病風(fēng)險(xiǎn)的突變的小鼠中的離子通道在沒(méi)有生長(zhǎng)因子的情況下可以持續(xù)運(yùn)行數(shù)小時(shí)，甚至比正常小鼠中的離子通道更長(zhǎng)。

任說(shuō)：“這告訴你這種突變?cè)谀撤N程度上幫助小鼠抵抗了營(yíng)養(yǎng)耗竭的影響。”

為了測(cè)量對(duì)神經(jīng)元的作用，他們觀察到細(xì)胞培養(yǎng)中突變與更嚴(yán)重的帕金森氏癥相關(guān)的神經(jīng)元更容易受到毒素和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)消耗的損害。Ren說(shuō)：“如果在人類神經(jīng)元中也是如此，則意味著17%的人口攜帶一種變異，可能使它們的神經(jīng)元在受到壓力時(shí)更加受損。”

研究人員與賓夕法尼亞大學(xué)的研究員Kelvin Luk合作，研究 了細(xì)胞培養(yǎng)中神經(jīng)元中錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)水平。任說(shuō)，在人類中被稱為路易體，是帕金森氏癥的特征，當(dāng)TMEM175功能下降時(shí)，這些包裹體在神經(jīng)元內(nèi)“顯著增加”。這可能是由于溶酶體功能受損，通常有助于消化和回收細(xì)胞產(chǎn)生的廢物。

而且，與人類帕金森氏癥相關(guān)的是，缺乏TMEM175的小鼠喪失了一部分產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的神經(jīng)元，并且在協(xié)調(diào)測(cè)試中的表現(xiàn)比正常小鼠差。